U ljudskom mozgu postoje četiri vrste glija: astrociti, mikroglije, ependimalne stanice, i oligodendrociti (mijelinska ovojnica CNS-a). U nedavnim mjesecima su mikroglije privukle dosta znanstvene paznje zbog svojih zamršenih, sakrivenih sudjelovanja u jednom od najčešćih i najrazornijih svjetskih uzroka smrti: Alzheimerovoj bolesti (AD), kao i drugim vrstama demencije. Danas je gotovo svaki znanstveni članak koji analizira molekularne putove odgovorne za razvoj AD-a dužan uključiti riječ "upala". Doista upala igra ogromnu ulogu kako u pokretanju tako i poticanju patogenih promjena (poput stvaranja amiloidnih plakova i neurofibrilarnih čvorovi) karakterističnih za Alzheimerovu bolest i druge vrste demencije. Budući da su mikroglije rezidualne imunološke stanice mozga, igraju glavnu ulogu u olakšavanju više kaskada upale, a posebno su uključeni u stvaranje tau neurofibrilarnih zapetlja (NFT-ovi - patološka obilježja AD-a koja imaju najveća korelacija s kliničkim simptomima bolesti). No postoje stotine dokumentiranih kaskada upale koje vode do NFT širenju na world wide web-u. Gdje da čovjek počinje?
Uz osnovni pregled funkcionalnih uloga mikroglije, naravno! Prije nego što razgovaramo o štetnim upalnim učincima prekomjerne mikroglijske aktivacije, ajmo prvo sažeti korisne funkcije mikroglije (da bismo razumjeli zašto smo uopće rođeni s ovom vrstom glija)! Glavni posao mikroglije, vrste mijeloidne stanice razvijene u embrionalnom mozgu, je obrana od patogena u mozgu odraslih. Suprotno tome, u mladom mozgu mikroglija ima blagotvoran utjecaj promičući sinaptičku obrezivanje fraktalkinom hemokinskih receptora (CX3CR1). Funkcioniranje mikroglija u sinaptičkom obrezivanju također je olakšano fagocitnim sposobnostima glijalnih stanica, koje se primjenjuju ne samo u razgradnji nebitnih sinapsi, već i u dephosforilaciji pogrešno savijenog proteina tau. Iako se mikroglijska aktivnost u kontekstu širenja tau-a smatra štetnom s obzirom na protuupalno oslobađanje citokina, ipak je važno napomenuti da se internalizirani tau može obraditi na različite načine, ovisno o tau izoformi ili mikroglijalnom odgovoru. Na primjer, istraživači Hrvatskog instituta za istraživanje mozga Sveučilišta u Zagrebu opisuju u svojem nedavnom članku da mikroglija prethodno obrađena s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIDs) može u stvari smanjiti štetnu tau fosforilaciju. Istraživači primjećuju da su NSAIDs dodatno pokazali potencijal za liječenje AD s obzirom na njihovu sposobnost smanjenja protuupalne proizvodnje citokina. Interferon-β1a (IFNβ1a), tradicionalni lijek za multiple skleroze, čak se smatra potencijalnim lijekom Alzheimerove bolesti zbog njegovih protuupalnih učinaka (iako takvi lijekovi nisu do sada bili testirani na ljudskim pacijentima s AD).
Zašto je onda mikroglijska aktivacija opet tako loša? Jerbo prekomjerna mikroglijska aktivacija može pokrenuti upalni ciklus koji potiče stvaranje hiperfosforiliranog tau proteina u bolesnika s AD! Dugotrajna upala uzrokovana preaktivnim mikroglijama stvara citotoksičnog okoliša proizvodnjom ROS-a (reaktivno oksidativnih vrsta). Oksidativni stres zauzvrat potiče početnu upalu oslobađanjem citokina. Ali kako točno ovaj ciklus upale pokrenut preaktivnim mikroglijom doprinosi razmnožavanju tau proteina, a time i stvaranju neurofibrilarnih zapetlja (NFT) u bolesnika s AD? Odgovor na to pitanje zahtijeva dublje razumijevanje mehanizama širenja tau-a.
Hiperfosforilirani tau protein prvotno su opisali znanstvenici na topografski način (način poznat kao stadij Braak i Braak, koji je detaljno opisao napredovanje NFT-a od entorhinalnog korteksa do hipokampusa i limbičkih kortiksa te na kraju do frontalnog i parietalnog režnja). Neuroznanstvenici su od tada pokušali istražiti razloge za ovog topografskog napretka opisujući koncept selektivne ranjivosti neurona, što u osnovi objašnjava da su neki neuroni u mozgu osjetljiviji od ostalih na tau agregaciju zbog proizvodnje određenih proteina. Istražujući još više u konceptu selektivne ranjivosti neurona, znanstvenici su pokušali klasificirati karakteristike proteina s kojima tau protein djeluje, i pritom su došli do popularnog zaključka da tau protein djeluje na prionski način. Prioni su proteinske infektivne čestice (tj. pogrešno savijeni proteini) koji uzrokuju nekoliko neuroloških bolesti poznatih kao transmisivne spongiformne encefalopatije. Smatra se da hiperfosforilirani tau protein pokazuje svojstva slična prionima zbog svoje sposobnosti putovanja između stanica putem sinaptičkog ili vezikularnog transporta (među ostalim karakteristikama). U jednoj studiji iz 2013. godine, proteinski agregati ubrizgani u specifične regije mozga miša “napredovali su samo u područja mozga koja su sinaptički povezana s ubrizganim mjestima, ostavljajući bliže, ali nepovezane neurone netaknutim.”
Ali da bi mogli putovati između sinaptički povezanih neurona, tau agregati moraju imati neku vrstu biološkog puta izvan početnog neurona. Iako su mehanizmi odgovorni za puštanje tau agregata još uvijek nedefinirani, istraživači sa Sveučilišta u Zagrebu primjećuju da je "hipoteza egzosomske sjemenke tau" (i.e., tau seed exosome hypothesis) sada subjekt detaljnije pažnje. Ova hipoteza specifično sugerira da se prije izlučivanja, tau agregati umnožavaju cijepanjem dugog proteina u “tau sjeme,” ili manje nakupine tau proteina. Sjeme tau-a zatim se pakuje u vezikule koje se izlučuju iz stanice zajedno s egzosomima. Budući da egzosomi iz AD i kontroliraju CSF (cerebrospinalna tekućina) mogu promovirati agregaciju tau proteina u uzgojenim stanicama, znanstvenici trenutno istrazuju potencijal aplikacije tau povezan s egzozomima kao novi biomarker za Alzheimerovu bolest. S obzirom da je razina egzosomalnog taua povišena u bolesnika s AD u usporedbi s kontrolama i dodatno moze biti identificirana do 10 godina prije kliničke dijagnoze, egzosomalna tau ima vrijednost kao potencijalni dijagnostički alat u budućnosti.
Sada konačno mikroglija postaje bitna! Da bi se održala razmnožavanje tau-a, mikroglija potiče upalu koja oštećuje dendrite i aksone i pogoršava tau fosforilaciju oslobađanjem citokina IL-1. Kao rezultat ove upale stvara se više hiperfosforiliranog tau proteina. Ta ista hiperfosforilirana tau tada pojačava početni upalni odgovor, stvarajući začarani upalni ciklus. Jednom kada hiperfosforilirani tau uđe u mikroglijsku stanicu preko receptora CX3CL1, pokreće molekularno vezivanje na upalni grozd nazvan NLPR3. Aktivirani NLPR3 tada pokreće transkripciju ASC heteromera. ASC heteromer zauzvrat uzrokuje veću aktivaciju mikroglija nakupljanjem izvan stanica i pokretanjem proizvodnje citokina. Općenito, pojačana proizvodnja citokina, CX3CL1 receptor, i raznolikost proteina HMW tau unutar mikroglija doprinose tau unosu, replikaciji, i razmnožavanju.
Ako si sada mislite TL; DR (too long; didn’t read), evo jos kraćeg sažetka predstavljenog istraživanja na Sveučilištu u Zagrebu: Microglia je važna za urođeni imuni odgovor našeg mozga, sinaptičko obrezivanje, i regulacija krvno-moždane barijere. Prekomjerna mikroglijska aktivacija može imati citotoksične učinke zbog stvaranja reaktivnih oksidativnih vrsta (ROS) koji ojačavaju upalu, što dovodi do perfosforiliranog tau-a oslobađanjem upalnih citokina. Istraživači su utvrdili da hiperfosforilirani tau ima prionska svojstva zbog svoje sposobnosti širenja sinaptičkim i vezikularnim putovima. Microglia promovira ovo prionsko tau razmnožavanje aktiviranjem upale (inflammasomes) koji potiče transkripciju pokretne, protuupalne molekule. Fascinantne infomacije, zar ne?
Za pristup cijelom znanstvenom članku, posjetite: https://www.researchgate.net/publication/336261401_Role_of_Microglial_Cells_in_Alzheimer%27s_Disease_Tau_Propagation/fulltext/5d9741ed458515c1d393dc3b/336261401_Role_of_Microglial_Cells_in_Alzheimer%27s_Disease_Tau_Propagation.pdf?origin=publication_detail
References: Španić, Ena & Langer Horvat, Lea & Hof, Patrick & Simic, Goran. (2019). Role of Microglial Cells in Alzheimer’s Disease Tau Propagation. Frontiers in Aging Neuroscience. 11. 10.3389/fnagi.2019.00271.
*Slika je uzeo Josh Riemer (https://unsplash.com/@joshriemer) na Unsplash.com.*
Yorumlar