Zanima vas istraživanje raka? Onda ste sigurno čuli vijest. Gen TP53 vratio se pod sumnjivu analizu brojnih onkologa i neuroznanstvenika koji proučavaju razvoj jedne od najsmrtonosnijih vrsta raka mozga: meningioma. U prošlosti se smatralo da je TP53, gen koji kodira poznati protein supresorski tumor p53, relativno beznačajan u odnosu na proliferaciju meningiome, smatrajući da su mutacije takvog gena relativno rijetke u pacijentima s tom bolešću. Ipak, s obzirom na koliko su vitalne funkcije proteina p53 suzbijanje tumora, istraživači Hrvatskog instituta za istraživanje mozga još uvijek nisu bili spremni zanemariti gen TP53. U nizu genskih i imunohistokemijskih studija analizirali su učestalost mutacija TP53 u bolesnika sa meningiomom, a zatim testirali kako te mutacije mogu potencijalno promijeniti funkciju proteina p53. Njihova otkrića, po mom mišljenju, nisu ništa manje fascinantna.
Biolozima raka, protein supresor tumora p53 integralni je doprinos prevenciji različitih vrsta karcinoma, svojevrsnih alfa i omega proteina u znanstvenoj zajednici, pretpostavljam. Uključen u kontrolu staničnog ciklusa i apoptoze, p53 djeluje kao faktor transkripcije tijekom brojnih vrsta staničnog stresa, utječući na popravljanje DNA, diferencijaciju stanica, apoptozu, i slične procese u ciljnim stanicama. Ne bi li, stoga, imalo smisla da mutacije gena TP53 (koji kodira protein p53) imaju nekakav utjecaj na kontrolu staničnog ciklusa, te bi osim toga bile uobičajene pojave kod meningiome?
Istraživači sa Sveučilišta u Zagrebu imali su slično pitanje. U svojoj genomskoj studiji DNA tumora meningioma iz 2019. godine doista su pronašli relativno visoku učestalost mutacija TP53 u ljudima s meningiomima (frekvencija od 60.40%). Uzimajući uzorke tumora od 48 pacijenata u Općoj bolnici “Sestre Milosrdnice” u Zagrebu, istraživači su ekstrahirali i sekvencirali DNA tumora, koncentrirajući na određenu regiju gena TP53 nazvanu “ekson 4” radi analize. Od svih TP53 područja kodiranja, ekson 4 je od posebnog značaja jer je jedini ekson koji kodira za tri funkcionalno različite domene proteina u p53 proteinu, uključujući regiju specifičnu za vezanja DNA. Mutacije eksona 4 prethodno su povezane i s brojnim vrstama karcinoma - a ne samo s meningiomima. Fokusirajući se na mutacije TP53 ekson 4, stoga su istraživači otkrili posebno veliku količinu takozvanih mutacija “missense.” Missense mutacije su specifična vrsta DNA pogrešaka koje uključuju razmjenu dvije nukleotide u kodonu, što u konačnici vodi do prevođenja različite aminokiseline. U ovoj studiji nađeno je da su missense mutacije činile 46.6% svih izmjena DNA u eksonu 4. No mutacije - bez obzira na vrstu - ipak su bile najčešće nađene u DNA nukleotidnoj sekvenci s oznakom kodon 72 (44.8% učestalost pojavljivanja) i kod kodona 62, koji je također pokazao učestalost mutacije od 44.8% i bio posebno često mutiran u TP53 genima ženskih pacijenata. Ukupno je identificirano 18 različitih mutacija, a sedam izmjena za koje se smatra da su potencijalno štetne posebnim DNA tehnologijama (čiji je zadatak procjenjivanje patogenosti mutacija, nazvanim PolyPhen-2 i Mutation Taster2).
Osim što su pokazali da su mutacije gena TP53 češće kod pacijenata sa meningiomom nego što je bilo prethodno mišljeno, ovi rezultati također bacaju svjetlo na potencijalne mehanizme progresije tumora. Iako DNA pogreške kodona s najčešćim mutacijama (kodoni 72 i 62) nisu definitivno potvrđene da izazivaju bolest, poremećaji u njihovim nukleotidnim sekvencama mijenjaju funkcionalnost ključnog supresorskog tumora p53. U slučaju kodona 72, mutacije često rezultiraju razmjenom aminokiseline arginina za prolin—mala promjena (poznata kao polimorfizam jednog nukleotida) ali ipak važna, pogotovo smatrajući da je kodon 72 odgovoran za stvaranje domena p53 proteina koji je dobro poznat po mnogim mutacijama povezanih s karcinomom. Pokazano je da posebno Arg / Pro mutacija mijenja molekularnu funkciju p53 proteina izmjenom Arg varijante kodona (koji ima jaču sposobnost induciranja apoptoze) za slabiju Prolin varijantu. Kao dokaz važnosti ove mutacije, istraživači sa Sveučilišta u Zagrebu bilježe 62% učestalost meningioma među onima s Pro varijantom kodona 72, u usporedbi s učestalošću od 38% kod pacijentima s Arg varijante.
Dok mutacije kodona 72 mogu smanjiti presudnu apoptotsku funkcionalnost proteina p53, DNA pogreške kodona 62 mogu u potpunosti eliminirati protein. Istraživači sa sveučilišta primjećuju da bi sličan minimalan problem - brisanje nukleotida A u kodonu 62 - mogao poremetiti čitav okvir “čitanja” RNA transkripta, rezultirajući jednom od dvije stvari: skraćenom verzijom proteina p53, ili u većini slučajeva, uopšte izostanak. Mutacije kodona 105 također su bile značajno povezane s nedostatkom proteina p53.
Uzimajući sve ove znanstvene informacije u obziru, može se reći da su mutacije TP53 ponovno na putu istraživanja meningioma, i da će u mjesecima koji dolaze uslijediti na još većem nivou pažnje (nadamo se). Naposljetku, iako su istraživači pokazali da su mutacije TP53 doista mnogo češće prisutne u meningiomima nego što bi prijašnja literatura sugerirala, učinci tih mutacija su još uvijek upitni, i dalje su tema aktivnog istraživanja. U odnosu na učinci mutacijama kodona 72 i 62, nedostaje definitivna potvrda o njihovom štetnom utjecaju na stanični ciklus (unatoč interferencije u apoptotsku sposobnost stanica). Bez obzira na njihov rani klinički status, genomske analize poput ove studije daju nam jedan razlog za nadu--a mislim da je nada uvijek dobrodošla u ovako teškim vremenima:) Za pristup cijelom znanstvenom članku, posjetite: https://www.researchgate.net/profile/Nives_Pecina-Slaus/publication/336567005_Nucleotide_variations_of_TP53_exon_4_found_in_intracranial_meningioma_and_insilico_prediction_of_their_significance/links/5daac84d92851c577eb8b071/Nucleotide-variations-of-TP53-exon-4-found-in-intracranial-meningioma-and-insilico-prediction-of-their-significance.pdf?origin=publication_detail
References: Bukovac, Anja & Kafka, Anja & Hrašćan, Reno & Vladusić, Tomislav & Pećina-Šlaus, Nives. (2019). Nucleotide variations of TP53 exon 4 found in intracranial meningioma and in�silico prediction of their significance. Molecular and Clinical Oncology. 11. 10.3892/mco.2019.1936.
*Slika je uzeo Joao Silas (https://unsplash.com/@joaosilas) na Unsplash.com.*