"Udahni. Izdahni. Zatvorite oči i razmislite o namjeri. Potaknite onu povezanost uma i tijela koja je toliko bitna za usklađeni život.” Možete li pogoditi čiji je to glas? Ako ste ikada išli na tečaj bare ili joge, sigurna sam da ćete moći prepoznati zadnjih nekoliko rečenica kao mudre riječi gotovo svakog učitelja bare i joge. U svom blagoslovljenom pokušaju da potaknu ljude na opuštanje, učitelji joge često ističu razvoj takozvane “mind-body connection.” No ipak nije samo um koji govori tijelu i tijelo koje govori umom, željela bih reći svojim učiteljima. Bolesti uma (tj. bolesti koje utječu na kogniciju, percepciju i emocionalnu regulaciju) i bolesti tijela također su jako povezane u nizu znanstveno složenih okolnosti. Uzmimo za primjer biološku sličnost i amiotrofične lateralne scleroze (ALS) i frontotemporalne demencije (FTD). Ne samo da najčešći podtipovi obaju ovih bolesti pokazuju imunoreaktivnu patologiju TDP-43, već i obje imaju mutaciju gena C9ofr72. Dok normalne osobe nose samo 2–10 heksanukleotida GGGGCC ponavljanja u genu C9orf72, osobe koje pate od ALS-a i FTD-a imaju više od nekoliko stotina ponavljanja prisutnih u nekodirajućem dijelu ovog gena. Također su oboje ALS i FTD neurodegenerativne bolesti. Ako i ALS i FTD pokazuju mutacije C9ofr72 i neurodegeneraciju, mogu li mutacije C9ofr72 pokrenuti molekularne puteve važne za neurodegeneraciju općenito? To je pitanje, složeno i intrigantno, na koji su istraživači Hrvatskog instituta za istraživanje mozga pokušali odgovoriti u svom 2019. članku na molekularne mehanizme povezane sa mutacijom C9ofr72. Vaša dnevna doza neprekidno napredujućeg istraživanja neuroznanosti na HIIM-u očekuje vas!
Mutacija C9ofr72 najčešći je genetski uzrok i ALS-a i FTD-a. Nedavno su, zbog kliničkog, genetskog, i neuropatološkog preklapanja između bolesti, ALS i FTD kategorizirani kao dvije krajnosti FTD / ALS spektra. Jedna takva uobičajena neuropatološka abnormalnost uključuje otkriće da i ALS i FTD pokazuju znakove nenormalnih imunoreaktivnih agregata TDP-43 (TAR DNA koji veže 43) u neuronima. Takvi abnormalni TDP-43 mogu uzrokovati brojne abnormalnosti, uključujući razvoj glijalne patologije. Pored TDP-43 patologije, osobe s C9FTD /ALS mogu također pokazati promjene u staničnim procesima kao što su nukleocitoplazmatski transport i RNA obrada. Takve stanične promjene na kraju se očituju u tipičnim simptomima ALS-a ili FTD-a, uključujući spastičnost, fascikulacije, i mišićnu atrofiju u slučaju ALS-a ili promjene u izvršnom funkcioniranju i oštećenju jezika u slučaju FTD-a. Tko bi ikada mogao utvrditi kako mutacija C9orf72 izaziva takvu mnoštvo štetnih staničnih i makroskopskih promjena? Istraživači sa Sveučilišta u Zagrebu preuzeli su taj zadatak prošlog siječnja, opisujući da mutacije C9ofr72 mogu dovesti do neurodegeneracije pomoću tri mehanizma: C9ofr72 haploinsuficijencija gubitka funkcije, RNA toksična dobitak funkcije, i DPR (dipeptide repeat proteini) toksični dobitak funkcije. Ali što ove informacije točno znače? Gubitak funkcije C9ofr72 odnosi se na smanjenu proizvodnju proteina C9ofr72. Istraživači su u početku vjerovali da smanjena količina C9ofr72 proteina može biti štetna zbog korisnih funkcija proteina. Protein C9ofr72 uključen je, na primjer, u funkciju RabGEF (faktora izmjene guanina) regulatora membranskog prometa aktiviranjem RabGTPaza. Iako su funkcije proteina još uvijek nejasne, drugi istraživači otkrili su interakciju C9orf72 s različitim komponentama nuklearnog pora kompleksa (NPC), što ukazuje na moguću ulogu C9orf72 u nukleocitoplazmatskom prometu i opisali su da je funkcija C9orf72 potrebna za normalan makrofag i mikroglija funkcija u miševa. Unatoč povoljnim učincima proteina, sada istraživači zaključuju da gubitak funkcije nije vjerojatni uzrok neurodegeneracije u ALS-u i FTD-u, smatrajući da nijedan model miša kojem nedostaje gen nije pokazao fenotipe karakteristične za ALS ili FTD. Zatim su istraživači pristupili procjeni potencijalnog mehanizma broj dva. RNA toksična dobitak funkcije u osnovi opisuje sintezu neispravnih transkripata RNA-a koji poremete stanične procese. Zbog obilja nukleotida gvanina, mutirane regije gena C9orf72 mogu tvoriti DNA strukture nazvane G-četveropleksi. Ove G-četveropleksi strukture zauzvrat mogu dovesti do transkripcije mutirane RNA. Konačno, ta mutirana RNA može prijeći u jednu od tri stvari: više G-četveropleksa, RNA “hair-pin” struktura ili kombinacija mutirane RNA i DNA nazvane R-petlje (R-loops). "Smatra se da zajedno, ove strukture DNA i RNA djeluju kao promotori i regulatorni elementi koji su štetni za stanice budući da uzrokovaju nukleolarni stres i ometaju obradu RNA", tvrde istraživači. Ali kako točno te nenormalne RNA dovode do takvih štetnih učinaka na stanice? Kroz ništa drugo nego interakciju s proteinima, naravno! Šaka mnogih proteina koji se vežu na nenormalni RNA uključuje nukleolin (koji, kada se veže na RNA G-četveroplekse, rezultira oštećenom preradom rRNA) i heterogene nuklearne ribonukleoproteine (hnRNP - koji su također uključeni u regulaciju RNA obrada). Zanimljivo je da se i nuklearni izvozni adapter nazvan SRSF1 veže na RNA od C9orf72 gena i potiče njihov izvoz iz jezgre. Pokazalo se da izostanak SRSF1 blokira neurodegeneraciju u modelu C9FTD / ALS Drosophila, što ukazuje na njegov potencijal kao terapijskog sredstva. Posljednje, ali sigurno ne najmanje bitno, istraživači su procijenili doprinos DPR (dipeptide repeat proteini) toksičnog dokitak funkcije neurodegeneraciji. DPR nastaju kada RNA transkripti mutirane regije C9orf72 prođu transkripciju. Među popis DPR-ova bogatih argininom štetni učinci uključuju poremećaj nukleocitoplazmatskog transporta i RNA obradu. Zanimljivo je da je formiranje DPR-a povezano i s ranije spomenutim akumulacijom TDP-43 smanjenjem aktivnosti Rab GTPase koja spriječi oslobađanje TPD-43 iz stanice. Istraživači odlučuju završiti svoj članak kao i ja: izjavljujući da sva tri ova mehanizma ne moraju biti međusobno isključiva. Drugim riječima, gubitak funkcije C9ofr72, toksični dobitak RNA, i DPR toksični dobitak funkcije također bi mogli raditi na promicanju neurodegeneracije kod osoba sa mutacijom C9ofr72. S obzirom na identifikaciju ovih potencijalnih uzroci neurodegeneracije, nadamo se da je novi tretman za ALS i FTD u načoj bliskoj budućnosti! Za pristup cijelom znanstvenom članku, posjetite:
References:
Babić Leko, Mirjana & Župunski, Vera & Kirincich, Jason & Smilović, Dinko & Hortobagyi, Tibor & Hof, Patrick & Simic, Goran. (2019). Molecular Mechanisms of Neurodegeneration Related to C9orf72 Hexanucleotide Repeat Expansion. Behavioural Neurology. 2019. 1-18. 10.1155/2019/2909168.
*Slika je uzeo Martin Adams (https://unsplash.com/@martinadams) na Unsplash.com.*